天使综合征（Angelman syndrome，AS）又称为木偶人，是一种较为罕见的神经精神系统疾病，多见于儿童，临床上主要表现为发育迟缓、智力低下、孤独内向、吞咽困难、语言和运动功能障碍、癫痫等症状。主要由母源 15q11-13染色体区域的UBE3A基因表达异常或功能缺陷引起。从世界范围内的发病情况分析，AS的发病率约为 1/50 000～1/24 000，而我国尚未对AS进行流行病学研究，所以AS在我国的发病率还没有一个明确的数值。
一、AS的临床表现
在新生儿期常常没有异常表现。多数情况下，首发症状是6月龄左右出现发育迟缓，典型的临床症状多在1岁后才出现。根据临床表现出现的频率不同，可将症状分类为：均出现的表现（100％患者会出现）、经常性的表现（80％以上患者会出现）、相关性的表现（20％～80％患者会出现）三类。
1. 均出现的表现包括：孕产史和出生头围正常；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑 MRI/CT除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无倒退；6～12个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍常表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。
2. 经常性表现包括：头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形；3岁前常出现癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘-慢波。
3. 相关性表现包括：枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠-觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊柱侧凸；便秘。
二、AS的病因
AS的发病与自身染色体15q11－q13 区段UBE3A 基因的异常有关，其父母的染色体均正常，大多数只是在形成二倍体时发生了部分染色体片段的缺失，因此该病并无明显家族遗传倾向。UBE3A 基因在印记基因的调控下差异性表达，通常正常人脑组织中的母源性 UBE3A基因表达活跃，而父源性UBE3A 基因相对沉默。
根据染色体15q11-q13片段异常的类型，可以将AS概括为5种：
① 由母源性染色体相关区段缺失或表达异常导致，约占70%；
② 由基因突变导致，约占 5%～10%；
③ 由母源性染色体全部缺失、仅残留减数分裂未分离的父源性染色体（父源性单亲二倍体）导致，约占 2%～7%；
④ 由印记基因缺陷、UBE3A 基因表达障碍导致，约占3%～5%；
⑤ 由染色体重排而导致，不足1%，仅有个案报道。
三、AS的诊断标准
符合AS临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
AS临床诊断共识标准包括均出现表现（几乎全部患者均出现的表现）、经常性表现（超过80％患者出现的表现）以及相关性表现（少于80％患者出现的表现）。
•均出现的表现：发育迟滞、语言障碍、运动或平衡障碍（通常是步态障碍和/或肢体颤动）、行为独特（包括频繁大笑/微笑、明显的快乐举止、易兴奋性，往往伴有手颤和运动过度行为）等。
•经常性表现：头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图（高波幅棘-慢波等）。
•相关性表现：平枕/枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。
四、AS的分子遗传学检测
不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首先选择的是DNA甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等，可诊断母源15q11.2-q13缺失、父源单亲二体（UPD）或印记缺陷（ID）所致的天使综合征，上述方法可诊断80％左右的患者。如果DNA甲基化分析结果正常，则可以考虑进行UBE3A基因序列分析，该方法可使大约10％的患者得到确诊。
另外，仍有约10％的患者由于尚未明确的致病机制而无法从分子遗传学确诊，只能依据典型表现做出临床诊断。SNP-array芯片分析可以检测15号染色体的微缺失和UPD，但无法从技术上区别天使综合征和普拉德-威利综合征，需结合临床进行诊断，或采用MS-MLPA方法进行验证。
【温馨提示：以上信息仅为科普知识，个体情况存在差异，具体诊疗（包括遗传咨询、基因检测等）请务必咨询专业医生或遗传咨询师。】
